Muzeu Județean Mureș s-a format din părți ale colecțiilor mai multor instituții culturale din oraș. Din punct de vedere instituțional, istoricul muzeal se leagă de perioada comunistă și de diferitele transformări administrative.
Prima expoziţie a Muzeului de Artă Industrială s-a deschis în 1886, iar între 1890-1893 s-a construit clădirea Muzeului Secuiesc de Artă Industrială – actuala clădire a Secției de Ştiinţele Naturii de pe strada Horea, nr. 24, fiind sigura clădire construită pentru a fi muzeu. După comasarea cu Muzeul de Artă Industrială a Transilvaniei din Cluj-Napoca, un număr însemnat de exponate din Muzeul Secuiesc de Artă Industrială a intrat din 1941 în colecţiile Muzeului de Arheologie, în colecțiile Muzeului de Etnografie și o mică parte a fost transferată la actualul Muzeu de Istorie a Transilvaniei din Cluj-Napoca.
Colecția Pinacotecii Municipale a fost creată în anul 1913, la etajul III al Palatului Culturii, cu un număr de 68 de tablouri de valoare trimise de Ministerul Instrucțiunei din Budapesta în timpul mandatului de primar al lui Bernády György. La acestea s-au alăturat tablouri cumpărate de primarul orașului de la acea vreme, Emil Dandea. În perioada interbelică, continuă achiziționarea de lucrări care fac parte din colecțiile Secției de Artă de astăzi, astfel pictorul Aurel Ciupe pune bazele colecției de Artă Românească Modernă fiind numit custode al Pinacotecii.
În 15 septembrie 1924 a fost înființată Societatea de Istorie, Arheologie și Etnografie din județul Mureș, condusă de Elie Câmpeanu, protopop greco-catolic din Tg Mureș. Aurel Filimon a fost numit secretar al acestei asociații și ulterior a fost numit custrode
al colecției de Arheologie și Etnografie din Tg Mureș. Aurel Filimon este o personalitate enciclopedică, complexă ca arheolog şi etnograf, de numele său se leagă descoperiri de mare însemnătate ştiinţifică, care înnobilează colecţiile de arheologie şi etnografie ale muzeului de azi. Inițial, expoziţia permanentă de arheologie şi etnografie a fost organizată în patru săli de la etajul II al Palatului Culturii, deschisă pentru public în aprilie 1934.
După al doilea Război Mondial, se pun bazele instituției Muzeului Județean Mureș.
1957
Prin hotărârea Comitetului Regional de Partid şi a Sfatului Popular Regional, clădirea fostului Muzeu de Artă Industrială de pe strada Horea, nr. 24 a fost pusă la dispoziţia actualului muzeu, deschizându-se aici prima expoziţie a Muzeului Regional din Târgu-Mureş.
1964
În anul 1964, clădirea monument istoric din Piaţa Trandafirilor, nr. 11 a fost predată în administrarea muzeului. Aici a fost organizată Secţia de Istorie Modernă şi Contemporană a Muzeului Judeţean de azi.
1979-1980
Un moment important în viaţa Muzeului Judeţean Mureş îl constituie anul 1979-1980, când cele două expoziţii, respectiv cea de Arheologie şi cea de Istorie Modernă şi Contemporană, au fost reunite şi aduse în Palatul Culturii. Această dată poate fi considerată actul de naştere al Muzeului de Arheologie şi Istorie, aflat în structura Muzeului Judeţean Mureş. Spaţiul expoziţional s-a întins pe trei nivele ale aripii stângi a Palatului Culturii, expoziţia cuprinzând tematic aspecte din istoria judeţului şi a etniilor care îl locuiesc, începând din cele mai vechi timpuri până în perioada contemporană. Actualmente această secţie îşi schimbă sediul.
1984
În anul 1984, s-a redeschis expoziţia permanentă de etnografie şi artă populară, cu sediul în Piaţa Trandafirilor nr.11 și s-a deschis expoziția de bază a Secției Știinţele Naturii, în clădirea de pe str. Horea nr. 24. Drept urmare, la finele deceniului al VIII-lea al sec. XX, Muzeul Judeţean Mureş devenise un veritabil complex muzeal, în condiţiile în care funcţionau patru secţii şi un laborator de conservare-restaurare.
Astăzi, Muzeul Județean Mureș este una dintre cele mai mari instituții culturale ale județului Mureș, care funcționează în subordinea Consiliului Județean Mureș și are 3 funcții de bază: administrarea patrimoniului, cercetarea științifică și deschiderea către comunitate prin activitatea culturală și educativă.
Deține un patrimoniu de peste 200.000 bunuri culturale, 80% din patrimoniul muzeului are o importanță locală și regională, o parte având și importanță națională și internațională. Spre exemplu, Fibula de la Suseni, Tezaurul de la Mădăraș, Depozitul de bronzuri de la Band și Tezaurul dacic de la Sânger, aflate în colecția Secției de Arheologie a muzeului; lucrări importante semnate de Tonitza, Grigorescu și Munkácsy, aflate în Galeriile de Artă; piese de orfevrărie de secol XVII, din colecția Secției de Istorie ș.a.m.d.
Patrimoniul muzeului este valorificat prin expoziții permanente, temporare sau itinerante, prin simpozioane și sesiuni naționale de comunicări științifice, precum și prin articole și studii publicate în anuarul „Marisia", care cuprinde trei fascicole: Archaeologia – Historia – Patrimonium, Etnografie – Etnologie – Antropologie și Științele Naturii – Pedagogie Muzeală, cât și prin alte reviste de specialitate din țară.